Terapia START

EFICACIA DE LA TERAPIA DE SUPRESIÓN POSTNATAL IN VIVO EN UN MODELO DE RATÓN Pax6 CON ANIRIDIA

Fuente: http://www.ptcbio.com/en/pipeline/ataluren-translarna/

Las mutaciones sin sentido ocurren en un 12% de enfermedades genéticas,  y en el caso de la aniridia esta cifra parece estar en torno al 50%. Una terapia basada en la supresión de las mutaciones sin sentido puede ser beneficiosa para un gran número de pacientes si se consiguiera que los fármacos actuaran sólo sobre los tejidos dañados en el momento adecuado. En este estudio se emplea una terapia de supresión de mutaciones sin sentido para manipular la cantidad de Pax6 disponible en momentos diferentes del desarrollo ocular de un modelo de ratón con aniridia. El fármaco empleado es Ataluren, y es administrado en gotas, este tipo de terapia, según desarrollaron Gregory-Evans C.Y., Wang X y colaboradores en trabajos previos, es conocida como terapia START.

En este tipo de mutaciones debido a la aparición precoz de una interrupción en la producción de la proteína,  se obtienen  proteínas incompletas que son disfuncionales (proteínas truncadas), interfiriendo en los procesos posteriores en los que estas estén  involucradas. En el caso de la aniridia congénita, estas proteínas truncadas participan en el desarrollo de tejidos del globo ocular. La terapia de supresión de mutaciones sin sentido  tiene la función de localizar esta orden de interrupción prematura en la formación de proteínas y dar la orden adecuada para que la proteína pueda ser sintetizada en su forma funcional. Este fármaco ha sido probado en modelos animales y actualmente hay un ensayo clínico en marcha en fase II que concluirá en diciembre de 2019 y que permitirá conocer si la administración del fármaco en humanos es segura. Tras este ensayo clínico serán necesarios más para poder evaluar su eficacia y efectividad en humanos. 

Enlace a la información del ensayo clínico: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02647359

Los datos obtenidos en este estudio sugieren que el ojo del ratón tras el nacimiento es sensible a dosis de Pax6 y es capaz de remodelarse bajo una terapia de supresión de mutaciones sin sentido a lo largo de un determinado periodo ventana, que suele coincidir con los primeros años tras el nacimiento para el caso de ratón. Se desconoce por el momento cuál es este periodo ventana para la aplicación en humanos. Todo esto es posible porque el ojo continúa desarrollándose en humanos después del nacimiento. En concreto la fóvea no está completamente formada hasta los 4 o 5 años, y en  el caso de la aniridia la hipoplasia foveal (esto es el subdesarrollo foveal) está presente en un 50-70 % de los casos. Por lo tanto, es posible que la aplicación de la terapia START durante los primeros años de vida sea capaz de estimular el desarrollo foveal.

Pax6, a través de su acción activadora del gen Mmp9, está involucrado también en el mantenimiento y la reparación del epitelio corneal a lo largo de la vida. En los ratones tratados se hallaron aumentos de dichas proteínas, lo que sugiere que, tomado de manera continua a lo largo de la vida, podría prevenir la posterior aparición de queratopatías corneales y ayudar al manejo del glaucoma refractario.Para las concentraciones más bajas probadas o para los ratones que iniciaron el tratamiento en un momento más tardío se observaron graves efectos adversos vinculados a roturas en la cápsula posterior del cristalino que provocaron salida de material a la cavidad vítrea. A este respecto, son necesarios más estudios para conocer el papel exacto que juega Pax6 en el desarrollo y mantenimiento de la cápsula del cristalino. 

La terapia de supresión de mutaciones sin sentido aún está lejos de poder ser aplicada en pacientes, puesto que la investigación requiere de mucho tiempo debido a la gran variabilidad de mutaciones existentes en estas personas y la gran regulación a la que están sometidas este tipo de investigaciones. Además, al ser varios los tejidos afectados, cada uno requiere una dosis y un tiempo de administración, así como también es necesario  identificar a las personas poseedoras de la mutación sin sentido que les permita beneficiarse de este tratamiento.

Link al artículo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5440746/

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